L’origine des leucémies liées à la kinase Bcr-Abl se précise

L’enzyme hybride Bcr-Abl, résultat d’une fusion entre la tyrosine kinase Abl et la protéine Bcr (‘Breakpoint cluster region’), est à l’origine de différentes leucémies, dont la leucémie myéloïde chronique (LMC) et la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL). Pour autant, sa structure et son mode d’action restent largement méconnus.

Sous la direction de Giulio Superti-Furga, le Centre de médecine moléculaire de l’Académie autrichienne des sciences (CeMM) a quelque peu éclairci le mystère en déterminant la structure des sites de jonction de Bcr-Acl et de son complément cellulaire c-Abl (site FABD, ‘F-actin binding domain’). Ces sites permettent l’accrochage de Bcr-Abl au cytosquelette et déterminent ainsi la position de l’enzyme à l’intérieur de la cellule. Or c’est en fonction de sa position que Bcr-Abl agira ou non sur la cellule et entraînera ou non une croissance cellulaire incontrôlée : l’oncogène Bcr-Abl est capable de déplacer des groupes phosphate d’une protéine à l’autre, d’où, parfois, une prolifération des globules blancs, l’enzyme Bcr-Abl s’exprimant dans les globules blancs suite à certaines modifications chromosomiques (translocations réciproques t(9;22)(q34;q11)).

Les travaux, menés en partenariat avec le Laboratoire européen de biologie moléculaire d’Heidelberg (EMBL), ont fait appel à la résonance magnétique nucléaire.

Une nouvelle méthode de traitement des leucémies pourrait en être tirée. Son principe ? Empêcher la protéine Bcr-Abl de se lier au cytosquelette à un endroit tel qu’elle puisse avoir une activité cancérigène.

Pour en savoir plus :

• Oliver Hantschel, Silke Wiesner, Thomas Güttler, Cameron D. Mackereth, Lily L. Remsing Rix, Zsuzsanna Mikes, Jana Dehne, Dirk Görlich, Michael Sattler, Giulio Superti-Furga (2005). ‘Structural Basis for the Cytoskeletal Association of Bcr-Abl/c-Abl’, Molecular Cell, 19(4):461-473, doi:10.1016/j.molcel.2005.06.030
• Oliver Hantschel, Giulio Superti-Furga (2004). ‘Regulation of the c-Abl and Bcr–Abl tyrosine kinases’, Nature Reviews Molecular Cell Biology, 5:33–44, doi:10.1038/nrm1280