Des modifications épigénétiques nuisent à l’efficacité du traitement par TRAIL du cancer de l’ovaire

Le ligand TRAIL (‘Tumor necrosis factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand’) est une cytokine récemment découverte qui a pour propriété d’induire la mort cellulaire des cellules cancéreuses tout en épargnant les cellules saines. Malheureusement, toutes les tumeurs n’y sont pas sensibles et c’est ce phénomène, inexpliqué, que l’oncologiste Michael Krainer et ses collaborateurs souhaitent comprendre.

Leurs résultats, divulgués lors du congrès annuel 2005 de l’American Association of Cancer Research, indiquent que des modifications épigénétiques seraient à l’origine de la variabilité de la sensibilité des individus au TRAIL. De fait, le ligand TRAIL doit d’abord se lier aux récepteurs DR4 et DR5 (‘Death Receptors’), lesquels activent une série de protéines, puis des caspases, qui clivent les molécules-clés de la cellule, provoquant ainsi l’apoptose. Problème : dans les cancers de l’ovaire, les récepteurs DR4 sont souvent absents ou faiblement exprimés, auquel cas il n’est pas possible d’éliminer sélectivement les cellules cancéreuses par l’utilisation de TRAIL ou de molécules voisines, telles que l’Apo2L/TRAIL, que développent Amgen et Genentech.

Les résultats communiqués par Michael Krainer ont d’abord confirmé l’importance de DR4, tant par la détermination des taux d’expression de l’ARNm correspondant à DR4 dans des lignées de cellules cancéreuses que par des études de surexpression et de transfection de DR4. Par ailleurs, il apparaît que, dans les échantillons d’ADN issus de tumeurs de l’ovaire, le promoteur ADN du récepteur DR4 est fréquemment hyperméthylé. Par conséquent, la séquence d’acide nucléique est excessivement repliée sur elle-même autour des histones : la transcription de la séquence est bloquée ; a fortiori, la synthèse des récepteurs DR4 l’est, d’où l’inefficacité observée de la molécule TRAIL.

Notons toutefois que la résistance des cellules cancéreuses au TRAIL pourrait être surmontée en administrant aux patients, en parallèle, d’autres molécules cytotoxiques, dont des drogues déméthylantes (AzadC).

Pour en savoir plus :

• Medizinische Universität Wien, Univsersitatsklinik fur Innere Medizin I, Klinische Abteilung für Onkologie, AKH Wien, Währinger Gürtel 18-20, AT-1090 Wien, tél. : +43 1 40400 44450, fax : +43 1 40400 44510, https://innere-med-1.meduniwien.ac.at/onkologie/
• Peter Horak, Dietmar Pils, Griet Haller, Ingrid Pribill, Max Rössler, Sandra Tomek, Reinhard Horvat, Robert Zeillinger, Christoph Zielinski, Michael Krainer (2005). ‘Contribution of Epigenetic Silencing of Tumor Necrosis Factor–Related Apoptosis Inducing Ligand Receptor 1 (DR4) to TRAIL Resistance and Ovarian Cancer’, Molecular Cancer Research, 3(6), doi:10.1158/1541-7786.MCR-04-0136
• Peter Horak, Dietmar Pils, Griet Haller, Reinhard Horvat, Sandra Tomek, Robert Zeillinger, Christoph Zielinski, Michael Krainer (2005). ‘TRAIL receptor 1 (DR4) is frequently methylated in ovarian cancer: Relevance for TRAIL sensitivity and ovarian cancer tumorigenesis’, Cancer Research, 96^th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research, Cellular and Molecular Biology 30: Cell Death, 65(9):586-587
• Sandra Tomek, Peter Horak, Ingrid Pribill, Griet Haller, Max Rössler, Christoph C. Zielinski, Dietmar Pils, Michael Krainer (2004). ‘Resistance to TRAIL-induced apoptosis in ovarian cancer cell lines is overcome by co-treatment with cytotoxic drugs’, Gynecologic Oncology, 94(1):107-114, doi:10.1016/j.ygyno.2004.04.012
• Sandra Tomek, Wolfgang J. Köstler, Thomas W. Grunt, Thomas Brodowicz, Ingrid Pribill, J. Halaschek, G. Haller, Christoph Wiltschke, Christoph C. Zielinski, Michael Krainer (2003). ‘TRAIL-induced apoptosis and interaction with cytotoxic agents in soft tissue sarcoma cell lines’, European Journal of Cancer, 39(9):1318-1329, doi:10.1016/s0959-8049(03)00227-2