Aberrations chromosomiques, trisomies et génération des cellules germinales

Des scientifiques des laboratoires viennois Max Perutz ont découvert une protéine de régulation qui contrôle le déroulement de la méiose et donc la formation de cellules germinales viables. A contrario, l’absence ou le dysfonctionnement de la protéine, dénommée Mnd2, pourrait être à l’origine d’aberrations chromosomiques importantes, telles que les trisomies, aussi qualifiées de syndromes de Down.

La formation des gamètes – spermatozoïdes ou ovules – implique que les paires de chromosomes soient dissociées, les gamètes ne contenant que la moitié du patrimoine génétique de l’individu parent. Première étape de cette dissociation : l’assemblage des chromosomes en un anneau protéique maintenu par de la cohésine. La séparation des chromosomes se produit normalement lorsque la sous-unité Rec8 de la cohésine est dégradée par une séparase, elle-même contrôlée par un inhibiteur, la sécurine, qui peut être polyubiquitiné avant dégradation par le complexe APC(CdC20) (Anaphase Promoting Complex).

L’équipe menée par Franz Klein, du Département de biologie des chromosomes de l’Université de Vienne (Department für Chromosomenbiologie der Universität Wien), a démontré que Mnd2, en s’associant aux complexes APC, empêche un démantèlement trop précoce de l’anneau et protège le matériel chromosomique. Réciproquement, des cellules dans lesquelles Mnd2 est désactivée subissent une séparation prématurée de leurs paires de chromosomes, laquelle s’accompagne de dégradations de la structure des chromosomes et de ruptures des chaînes d’ADN.

Autrement dit, Mnd2 veillerait à ce que la dissociation de l’anneau protéique se fasse au moment opportun, alors qu’une dissociation prématurée créerait des aberrations chromosomiques particulièrement dommageables car susceptibles de causer des trisomies, un chromosome se retrouvant présent deux fois dans un gamète au lieu d’une seule.

La doctorante Alexandra Penkner a pu mettre en évidence le mécanisme, d’abord en désactivant Mnd2, puis en désactivant l’ensemble du complexe APC. Il est alors bien apparu que Mnd2, en s’associant à la sous-unité Ama1 de l’Anaphase Promoting Complex, empêche celui-ci d’entrer trop tôt en action et de causer par là-même des dommages irréparables.

Pour en savoir plus :

• Alexandra M. Penkner, Susanne Prinz, Stefan Ferscha, Franz Klein (2005). ‘Mnd2, an Essential Antagonist of the Anaphase-Promoting Complex during Meiotic Prophase’, Cell, 120(6):789-801, doi:10.1016/j.cell.2005.01.017
• Kirsten P. Rabitsch, Attila Tóth, Marta Gálová, Alexander Schleiffer, Gotthold Schaffner, Elisabeth Aigner, Christian Rupp, Alexandra M. Penkner, Alexandra C. Moreno-Borchart, Michael Primig, Rochelle Easton Esposito, Franz Klein, Michael Knop, Kim Nasmyth (2001). ‘A screen for genes required for meiosis and spore formation based on whole-genome expression’, Current Biology, 11(13):1001-1009, doi:10.1016/S0960-9822(01)00274-3